关于衰老的一些理论观点
这个不是正文。免费。 体细胞突变学说 该学说认为在生物体的一生中，诱发和自发的突变破坏了细胞的基因和染色体，这种突变积累到一定程度导致细胞功能下降，达到临界值后，细胞即发生死亡。支持该学说的证据有：X线照射能够加速小鼠的老化，短命小鼠的染色体畸变率较长命小鼠为高，老年人染色体畸变率较高；有人研究了转基因动物在衰老过程中出现的自发突变的频率和类型，也为该学说提供了一定的依据。然而，该学说也有解释不了的事实，如衰老究竟是损伤增加还是染色体修复能力降低，该学说无法解释；另外，现代生物学证明基因的突变率为10-6-10-9/细胞/基因位点/代，如此低的突变率不会造成细胞的全群死亡，而按该学说要求细胞应有异常高的突变率；衰老是突变造成的，转化细胞在体外能持续生长，就此而言，转化细胞应不发生突变，事实却并非如此。 自由基学说 衰老的自由基学说是DenhamHarman在1956年提出的，认为衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果，自由基可以引起DNA损伤从而导致突变，诱发肿瘤形成。自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。自由基学说 支持该学说的证据主要来自一些体内和体外实验。包括种间比较、饮食限制、与年龄相关的氧化压力现象测定、给予动物抗氧化饮食和药物处理；体外实验主要包括对体外二倍体成纤维细胞氧压力与代谢作用的观察、氧压力与倍增能力及抗氧化剂对细胞寿命的影响等。该学说的观点可以对一些实验现象加以解释如：自由基抑制剂及抗氧化剂可以延长细胞和动物的寿命。体内自由基防御能力随年龄的增长而减弱。脊椎动物寿命长的，体内的氧自由基产率低。但是，自由基学说尚未提出自由基氧化反应及其产物是引发衰老直接原因的实验依据，也没有说明什么因子导致老年人自由基清除能力下降，为什么转化细胞可以不衰老，生殖细胞何以能世代相传维持种系存在这些问题。而且，自由基是新陈代谢的次级产物，不大可能是衰老的原发性原因。 生物分子自然交联学说 其主要论点是：机体中蛋白质，核酸等大分子可以通过共价交叉结合，形成巨大分子。这些巨大分子难以酶解，堆积在细胞内，干扰细胞的正常功能。这种交联反应可发生于细胞核DNA上，也可以发生在细胞外的蛋白胶原纤维中。目前有一些证据支持交联学说。皮肤胶原的可提取性以及胶原酶对其消化作用随增龄降低，而其热稳定性和抗张强度则随年龄的增高而增强了；大鼠尾腱上的条纹数目及所具备的热收缩力随年龄的增高而增加，溶解度却随年龄增高而降低。这些结果表明，在年老时胶原的多肽链发生了交联，并日益增多。该学说与自由基学说有类似之处，亦不能说明衰老发生的根本机制。生物分子自然交联学说：该学说在论证生物体衰老的分子机制时指出：生物体是一个不稳定的化学体系，属于耗散结构。体系中各种生物分子具有大量的活泼基团，它们必然相互作用发生化学反应使生物分子缓慢交联以趋向化学活性的稳定。随着时间的推移，交联程度不断增加，生物分子的活泼基团不断消耗减少，原有的分子结构逐渐改变，这些变化的积累会使生物组织逐渐出现衰老现象。生物分子或基因的这些变化一方面会表现出不同活性甚至作用彻底改变的基因产物，另一方面还会干扰RNA聚合酶的识别结合，从而影响转录活性，表现出基因的转录活性有次序地逐渐丧失，促使细胞、组织发生进行性和规律性的表型变化乃至衰老死亡。生物分子自然交联说论证生物衰老的分子机制的基本论点可归纳如下：其一，各种生物分子不是一成不变的，而是随着时间推移按一定自然模式发生进行性自然交联。其二，进行性自然交联使生物分子缓慢联结，分子间键能不断增加，逐渐高分子化，溶解度和膨润能力逐渐降低和丧失，其表型特征是细胞和组织出现老态。其三，进行性自然交联导致基因的有序失活，使细胞按特定模式生长分化，使生物体表现出程序化和模式化生长、发育、衰老以至死亡的动态变化历程。随年龄增长，对生命重要的大分子有交联增多倾向，或在同种分子间或在不同分子间都可能产生交联键从而改变了分子理化特性，使之不能正常发挥功能。细胞外的胶原蛋白进行交联已如前述，此说则设想胞内大分子如核酸、蛋白质也会进行交联，但迄今在体内还未见证实。把交联视为衰老的原发性因素也只是一种推测，然而这毕竟是研究衰老中值得探索的一个途径。 衰老的免疫学说 衰老的免疫学说可以分为两种观点：第一，免疫功能的衰老是造成机体衰老的原因；第二，自身免疫学说，认为与自身抗体有关的自身免疫在导致衰老的过程中起着决定性的作用。衰老并非是细胞死亡和脱落的被动过程，而是最为积极地自身破坏过程。从衰老的免疫学说可以看出免疫功能的强弱似乎与个体的寿命息息相关，迄今的研究表明机体在衰老的过程中确实伴有免疫功能的重要改变：1、个体水平伴随衰老免疫功能改变的特点是对外源性抗原的免疫应答降低，而对自身抗原免疫应答增强。据Whittingham报告，用抗原免疫后，老年人抗体效价比年轻人呈现有意义下降。此外随衰老自身抗体的检出率升高。细胞免疫也随增龄而降低。2、器官、组织水平人类的胸腺出生后随着年龄的增长逐渐变大，13-14岁时达到顶峰，之后开始萎缩，功能退化，25岁以后明显缩小。新生动物切除胸腺后即丧失免疫功能，年轻动物切除胸腺后，免疫功能逐渐衰退，抗体形成及移植物抗宿主反应下降。3、细胞、分子水平老年动物和人的T细胞功能下降，数量也减少。随年龄的增长，机体对有丝分裂原刀豆蛋白A、植物血凝素及抗CD3抗体的增殖反应能力下降。这是衰老的免疫学特征之一。伴随老化，细胞因子的分泌有明显的改变。在T细胞的增殖中IL-2的产生和IL-2受体的出现是很重要的，老年人IL-2产生减少，IL-2受体，特别是高亲和性受体的出现亦减少。自身免疫观点认为免疫系统任何水平上的失控都可以导致自身免疫反应的过高表达，也从而表现出许多衰老加速的证据。免疫系统控制衰老也有许多相反的证据。小鼠中有一种长命的近交品系—C57BL/6，它的抗核抗体的比例及胸腺细胞毒抗体的含量相对较高，但未显示较高程度的免疫病理损伤。裸鼠是一种先天性无胸腺无毛综合症的小鼠，其T细胞免疫功能极度缺乏，以至于可以接受同种异体甚至异种移植物，这种小鼠如果饲养在普通条件下可致早期死亡，但是在无菌条件下饲养其寿命不低于正常鼠。如果在通常的饲养条件下切除新生小鼠的胸腺，死于3月龄左右，若将其置于无菌的环境中，大多数可以活得更长久。可见免疫系统虽然对生存期可以产生影响，但并非决定因素。免疫学说将免疫系统说成是衰老的领步者及根本原因所在，然而至今尚无明显的理由说明免疫系统随龄退化的原因，免疫系统的增龄改变也均是衰老导致的多种效应的表现，应该视为整体衰老的一部分，而不是衰老的始动原因。 端粒学说 端粒学说由Olovnikov提出，认为细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。端粒是真核生物染色体末端由许多简单重复序列和相关蛋白组成的复合结构，具有维持染色体结构完整性和解决其末端复制难题的作用。端粒酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成，是以自身RNA为模板，合成端粒重复序列，加到新合成DNA链末端。在人体内端粒酶出现在大多数的胚胎组织、生殖细胞、炎性细胞、更新组织的增生细胞以及肿瘤细胞中。正因如此，细胞每有丝分裂一次，就有一段端粒序列丢失，当端粒长度缩短到一定程度，会使细胞停止分裂，导致衰老与死亡。大量实验说明端粒、端粒酶活性与细胞衰老及永生有着一定的联系。第一个提供衰老细胞中端粒缩短的直接证据是来自对体外培养成纤维细胞的观察，通过对不同年龄供体成纤维细胞端粒长度与年龄及有丝分裂能力的关系观察到随着增龄，端粒的长度逐渐变短，有丝分裂的能力明显渐渐变弱；Hastie发现结肠端粒限制性片段的长度随供体年龄增加逐渐缩短，平均每年丢失33bp的重复序列；植物中不完整的染色体在受精作用中得以修复，而不能在已经分化的组织中修复，这在较为高等的真核生物中也证实了体细胞中端粒酶的活性受抑制；jingzi的端粒要比体细胞长，体细胞缺失端粒酶活性就会逐渐衰老，而生殖细胞系的端粒却可以维持其长度；转化细胞能够通过端粒酶的活性完全复制端粒以得永生。端粒学说 但是许多问题用端粒学说还不能解释。体细胞端粒长度与有丝分裂能力呈正比，这一点实验已经证实了，而不同的体细胞其有丝分裂能力是不尽相同的，胃肠黏膜细胞的分裂增殖速度就比较快，神经细胞分裂的速度就比较慢。曾有人就不同年龄供体角膜内皮细胞的端粒长度进行研究发现角膜内皮细胞内端粒长度长期维持在一个较高的水平，而端粒酶却不表达。另外，Kippling发现，鼠的端粒比人类长近5-10倍，寿命却比人类短的多。这些都提示体细胞端粒长度与个体的寿命及不同组织器官的预期寿命并非一致。生殖细胞的端粒酶活性长期维持较高的水平却不会象肿瘤那样无限制分裂繁殖；端粒长度由端粒酶控制，那何种因素控制端粒酶呢？生殖细胞内端粒酶活性较高，为什么体细胞中没有较高的端粒酶活性。看来端粒的长度缩短是衰老的原因还是结果尚需进一步研究。 线粒体理论 Wallace在1999年提出线粒体DNA的突变会随年龄积累，这也是造成细胞衰老的重要因素。之后，有许多文献都反应了这点。研究中发现，细胞年龄的增长与细胞中细胞色素ecoxidase，COX，一种和细胞呼吸直接相关的蛋白）缺陷正相关，而这是由mtDNA突变导致的，它们在人类肌rou细胞、脑细胞、肠细胞等的存在均有报道。若细胞中的mtDNA突变达到较高水平，即能阻碍细胞ATP生产、生物能量的供应。 蛋白质改变理论与废料积累理论 生命过程中，蛋白质的新陈代谢是必不可少的。为了保护细胞的正常功能，新生蛋白质的同时会去除损坏或多余的蛋白质，这是显而易见的。诸多医学领域的研究已经发现，蛋白质的代谢能力会随着年龄推移而下降，其中还包括一系列老年疾病，如白内障、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病。Carrard等人在2002年发布了“蛋白酶、蛋白质的活性随着年龄增长而功能下降”的证据。之后在2003年，Soti和Csermely也发现了分子伴侣蛋白与衰老的关系，即分子伴侣蛋白会因为人体进入衰老而活性降低，或者反过来说，因为分子伴侣蛋白活性降低，所以人体进入衰老。随后，Terman和Brunk进一步认为，它们仅是细胞废料中的一部分，更广的视角应在于细胞的“垃圾处理”过程。 衰老网络理论 通过以上理论，我们已经可以看到细胞衰老存在多种复杂的机制。在实践中，大多数的研究仍主要集中在单一的机制上。这显然限制了对衰老过程的观察。所以，Kirkwood等人提出衰老网络理论，认为多种生命机制和细胞病变共同造成了衰老，它们之间有相互协同的作用，网络理论着重研究它们之间的作用。比如：mtDNA突变随年龄逐渐积累，导致ATP含量逐步下降同时活性氧增多。这也使得细胞内蛋白质应激损耗，并且积累废料。这些损耗可以由增殖活跃的组织细胞通过有丝分裂进行稀释，但同时活跃的DNA复制也使得体细胞突变与端粒侵蚀频率增高。 这种网络观察法的优势是能涵盖各种细胞衰老的机制，而且也适用于不同的物种之间的差异，或特定类型的分子损伤。 衰老是为了避开癌症？ 以上理论虽然都能解释衰老是细胞内外损伤造成的结果，但它们还无法绕开另一个问题，即细胞自我凋亡或自噬。不同于细胞坏死，在一般情况下，组织中的细胞能够被生物信号诱导主动进入细胞凋亡程序。事实上，年老的器官细胞里，凋亡水平同样是增加的，这又是为什么？ 不少研究认为，它们也是由于更长久的细胞损伤积累导致的。但更可能的解释是，细胞凋亡反映的是一种保护机制。这个重要的问题涉及到细胞对损伤的反应。在某些情况下，特别是增殖型组织的干细胞，如骨髓和肠上皮细胞等，受损的细胞将构成明显的肿瘤威胁。这大概是为什么这样的细胞往往会通过启动细胞凋亡来应对DNA损伤的响应。如果这样解释的话，衰老就能看做是一种对癌症的保护机制，而不是衰老导致癌症。其中的因果箭头将被颠倒。 生命在衰老和癌症之间做出权衡，即表现为删除和维护受损的细胞之间的平衡。对此，Tyner等人在2002年发表的研究中，采用了p53突变型小鼠。这种基因突变的小鼠被大大降低了癌症发病率。但同时，他们也表现出更快的衰老，包括肝、肾、脾、****等各种组织细胞的衰老加速，同时也有皮肤的厚度、毛发生长速度、伤口愈合速度等表型的下降。